في هذا النوع من المتلازمة قد يكون السبب في ظهوره ناتج عن خلل يحدث خلال التوزيع الكروموزومي، وذلك إما قبل عملية الإخصاب أو بعد عملية الإخصاب. ففي حالة الخلل الذي يحدث خلال التوزيع الكروموزومي قبل عملية الإخصاب: نجد أنه إما البويضة أو الحيوان المنوي حامل لكروموزومين 21 بدل كروموزوم واحد. وبعد عملية الإخصاب تكون البويضة الملقحة إذن حاملة لـ 3 كروموزومات 21 والتي ستظهر في كل الخلايا الأخرى. أما في حالة الخلل الذي يحدث خلال التوزيع الكروموزومي بعد عملية الإخصاب: فنجد أن البويضة والحيوان المنوي يكونان سليمين وكلاهما حاملات لكروموزوم 21 واحد، لكن الخلل يحدث خلال الانقسام الخلوي الأول للبويضة الملقحة، بحيث تتلقى خلية من الخلايا الجديدة 3 كروموزومات 21، بينما الأخرى لا تتلقى سوى كروموزوم 21 واحد وهذه الخلية تموت لاستحالة عملها .
